คณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาลเป็นโรงพยาบาลและโรงเรียนแพทย์แห่งแรกที่ใหญ่และเก่าแก่ที่สุดของประเทศไทย ได้รับพระมหากรุณาธิคุณจากพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว สถาปนาขึ้นเมื่อวันที่ 26 เมษายน พ.ศ. 2431 พระราชทานนามว่า “โรงศิริราชพยาบาล”

ต่อมาได้โปรดเกล้าให้จัดตั้งโรงเรียนแพทย์แห่งแรกของไทย “โรงเรียนศิริราชแพทยากร” และเริ่มเปิดสอนตั้งแต่วันที่ 5 กันยายน 2433

นักศึกษาแพทย์รุ่นแรกได้สำเร็จการศึกษาและได้รับประกาศนียบัตรแพทย์ พ.ศ. 2436

ต่อมาเมื่อ พ.ศ. 2443 โรงเรียนแพทย์นี้ได้รับพระราชทานนามจากรัชกาลที่ 5 ว่า “ราชแพทยาลัย”

จากโรงเรียนแพทย์ ต่อมาได้พัฒนาขึ้นเป็นคณะแพทยศาสตร์ จัดการเรียนการสอนระดับปริญญาตรีแห่งแรกในประเทศไทย จากนั้นได้จัดตั้ง “มหาวิทยาลัยแพทยศาสตร์” ใน พ.ศ.2485

ครั้นถึง พ.ศ.2512 ได้สถาปนามหาวิทยาลัยมหิดล เปลี่ยนนามจากคณะแพทยศาสตร์และศิริราชพยาบาลเป็นคณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล ด้วยพระมหากรุณาธิคุณของสมเด็จพระมหิตลาธิเบศร อดุลยเดชวิกรม พระบรมราชชนก ได้ทรงพัฒนายกระดับมาตรฐานทางวิชาการแพทย์ และคณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาลเข้าสู่มาตรฐานสากล