หลักการทำงานและการผลิต CAR-T cell

      ระบบภูมิคุ้มกันปกติของร่างกายมีหน้าที่กำจัดสิ่งแปลกปลอมต่าง ๆ รวมถึงเซลล์มะเร็ง ซึ่งถือเป็นเซลล์ร่างกายที่ผิดปกติ อย่างไรก็ตามเซลล์มะเร็งที่มีความรุนแรงสามารถหลบหลีกการตรวจจับของระบบภูมิคุ้มกันและเจริญเติบโตได้ นักวิจัยจึงออกแบบโปรตีนตัวรับลูกผสม CAR เพื่อปรับเปลี่ยนเซลล์ภูมิคุ้มกันให้มีความสามารถในการค้นหาเซลล์มะเร็งเป้าหมาย มีความสามารถในการฆ่าเซลล์มะเร็ง และสามารถทำงานภายในร่างกายอย่างต่อเนื่อง โดยกระบวนการผลิต CAR-T cell จากเซลล์ทีของผู้ป่วยหรือผู้บริจาคซึ่งจัดเป็นผลิตภัณฑ์ทางการแพทย์ขั้นสูง (Advanced Therapy Medicinal Products; ATMPs) ชนิดยีนบำบัดประกอบด้วยการเก็บแยกเซลล์เม็ดเลือดขาว การคัดแยกและการกระตุ้นเซลล์ที การนำส่งยีน CAR การเพาะเลี้ยงเพื่อเพิ่มจำนวนเซลล์ และการตั้งตำรับยา โดยกระบวนการผลิตทั้งหมดจะใช้เวลาประมาณสองสัปดาห์ภายในห้องปฏิบัติการปลอดเชื้อ ซึ่งจะต้องดำเนินการตามหลักเกณฑ์วิธีการผลิตที่ดี (Good Manufacturing Practice, GMP) มีการควบคุมคุณภาพวัตถุดิบ การตรวจสอบคุณภาพในระหว่างกระบวนการผลิตทุกขั้นตอน การควบคุมคุณภาพก่อนการปล่อยผ่านผลิตภัณฑ์ด้วยการควบคุมอัตลักษณ์ สิ่งปนเปื้อน ความปราศจากเชื้อ ความปลอดภัย และความเป็นพิษต่อเซลล์มะเร็งของ CAR-T cell รวมถึงการทดสอบความคงตัวของผลิตภัณฑ์ระหว่างการนำส่งและการเก็บรักษา ทั้งนี้การผลิต CAR-T cell ที่โรงพยาบาลศิริราชใช้ระบบการผลิตกึ่งอัตโนมัติที่เป็นระบบปิดที่เข้าเกณฑ์มาตรฐาน GMP โดยมีค่าใช้จ่ายที่เป็นต้นทุนการผลิตต่ำกว่าการผลิตเชิงพาณิชย์ที่มีค่าใช้จ่ายราว 15−20 ล้านบาทประมาณสิบเท่า จึงเพิ่มโอกาสให้ผู้ป่วยเข้าถึงการรักษาด้วยเทคโนโลยีขั้นสูงนี้ในประเทศไทย

การรักษาโรคมะเร็งทางโลหิตวิทยาด้วย CAR-T cell

       1. Cluster of differentiation 19 (CD19) เป็น B-lymphocyte antigen ซึ่งแสดงออกบนผิวเซลล์ของมะเร็งที่มีต้นกำเนิดจาก B-cell หลายชนิด ได้แก่ มะเร็งต่อมน้ำเหลืองกลุ่มบีเซลล์ (B cell lymphoma) และมะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลันชนิดลิมฟอยด์กลุ่มบีเซลล์ (B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia; B-ALL)

       2. B-cell maturation antigen (BCMA) เป็น transmembrane glycoprotein ที่อยู่ใน TNF receptor superfamily 17 (TNFRSF17) ซึ่งพบมากบนผิวของเซลล์มะเร็งไขกระดูกมัลติเพิลมัยอิโลมา (multiple myeloma)

       ผู้ป่วยกลุ่มแรกที่มีการศึกษานำ CAR-T cell มาใช้ในการรักษาคือกลุ่มผู้ป่วยที่ดื้อต่อการรักษาหรือมีการกลับมาเป็นซ้ำของโรคหลังจากได้รับการรักษาหลายชนิดก่อนหน้า อาทิ ยาเคมีบำบัด ยารักษามะเร็งมุ่งเป้า และการปลูกถ่ายไขกระดูก ซึ่งพบว่าผู้ป่วยตอบสนองต่อการรักษาต่อ CAR-T cell ดีกว่าการรักษาอื่น รวมถึงพบว่ามีผู้ป่วยส่วนหนึ่งสามารถหายขาดจากโรค จึงนำไปสู่การอนุมัติจากองค์การอาหารและยาสหรัฐอเมริกาให้ใช้เป็นการรักษามาตรฐานในผู้ป่วยกลุ่มนี้ นอกจากนี้ทิศทางการศึกษาในปัจจุบันจะมุ่งเน้นการนำ CAR-T cell มาใช้ในการรักษาผู้ป่วยตั้งแต่ระยะแรกเพื่อทดแทนการรักษาอื่นโดยเฉพาะการปลูกถ่ายไขกระดูก รวมถึงหาเป้าหมายใหม่เพื่อให้สามารถรักษามะเร็งหลากหลายชนิดมากขึ้น ซึ่งหมายรวมถึงมะเร็งชนิดก้อน